DIABETES EN NEONATOS

DIABETES MELLITUS EN NEONATOS

Estudios en biología y química, Medico Interno de la Universidad Santiago de Cali, Atención Pre Hospitalaria (APH), Salvamento y Rescate (SAR), Coordinador de investigación social en INPRE 2006, de la Cruz Roja Colombiana- Seccional Valle.

Palabras Clave: Diabetes neonatal, disfunción pancreática en neonatos, mutación del cromosoma 6.

Resumen: La Diabetes en Neonatos, es una condición clínica poco frecuente, que tiene una condición de alteración genética, por ejemplo la sub expresión del cromosoma 6, en la región 6q24, gen expresado a partir del alelo paterno, la mutación de receptores específicos. La identificación de este gen, permite los conocimientos de los mecanismos de desarrollo del páncreas y de ciertas formas de diabetes como la diabetes mellitus neonatal transitoria. Esta condición clínica se resuelve antes de los 18 meses de vida, aunque se han descrito recurrencias de diabetes mellitus a lo largo de la infancia e incluso en la vida adulta, lo que obliga al seguimiento de estos niños. Esta entidad clínica tiene alto impacto en la población., por que podría ser la explicación del inicio de la Diebetes en muchas personas jóvenes y adultas. Este texto tiene un lenguaje técnico y dirigido al personal de salud, profesional o en formación. La base de la información se soporta en investigaciones realizadas y reportadas en revistas científicas médicas mundiales. El nivel de evidencia del texto es II2 y grado de recomendación B

La Diabetes Mellitus neonatal es una condición clínica que se esta conociendo en el mundo, pero que no es nueva. La biología molecular forma parte del estudio inicial de una diabetes neonatal para establecer la mutación genética, el riesgo de recurrencia en la familia, el tiempo que se presenta en los neonatos, la recurrencia, impacto en la calidad de vida futura y el análisis potencial, que permite avanzar en la comprensión del mecanismo de la diabetes y su fisiopatología en los neonatos.

La alteración genética del cromosoma 6, el cual genera a partir de una alteración de la trascripción enzimática IPF1 o PDX1, fundamental para el desarrollo del páncreas endocrino y exocrina, que se traduce en la transactivación y expresión del gen de la insulina en respuesta a la glucosa. Los neonatos portadores de la anomalía del gen, se encontraron que unos codifican el IPF1 en forma heterozigota y otros niños con la agenesia pancreática, quienes tenían la misma anomalía en forma homocigota.

Investigaciones de C. Metz, Morvan, Brest, M. Polak, Hôpital Robert Debré, Paris, en el análisis citogenético a través de marcadores polimórficos (microsatélites) se ha puesto en evidencia la alteración del cromosoma 6 de origen paterno. En una muestra de 6 niños afectos de diabetes neonatal de tres familias diferentes, se ha demostrado una trisomía parcial de la región 6q24 de origen paterno. La zona más pequeña de duplicación estaba separada por dos marcadores distantes, alrededor de 106 pares de bases. Esto ilustra perfectamente el posible papel deletéreo de un mismo gen en el curso del desarrollo y después en la función del órgano pancreático.

La diabetes Mellitus neonatal aun sigue siendo investigada y esto ilustra también la importancia del diálogo clínico entre diabetólogos pediatras y diabetólogos adultos para definir bien el tipo de diabetes presente en una familia. Este texto pretende mostrar al lector aspectos básicos de la condición clínica, pero también a partir de investigaciones desarrolladas por investigadores científicos de diferentes especialidades aplicadas en una misma entidad clínica.

DEFINICIÓN

Es considerada la Diabetes mellitus neonatal a partir de la aparición de hiperglucemia, al menos durante dos semanas, en el primer mes de vida, más comúnmente en las dos primeras semanas, aunque diversos autores amplían dicho periodo hasta el tercer mes.

Por la forma de presentación es difícil definir cuál va a ser la evolución posterior; quizá las que tienen un comienzo más tardío, son las que perduraran y precisaran tratamiento insulínico de por vida. Desde el punto de vista genético existen conocimientos actualizados que las clasifican hasta en cuatro categorías, implicando alteraciones en el cromosoma 6

EPIDEMIOLOGIA

La diabetes es un problema de salud que afecta a la humanidad, cuya incidencia es cada vez más alta en el mundo. Existen por lo menos 30 millones de diabéticos en el mundo y el número de casos nuevos aumenta rápidamente, a medida que asciende el promedio de vida del hombre, cambia su manera de vivir y mejora la detección de esta enfermedad.

La diabetes neonatal es una enfermedad rara 1 en 100.000 a 500.000. Según estimaciones de los científicos, que representa el 50-70 % de todas las formas neonatales de diabetes. En estados Unidos la diabetes de inicio neonatal representa el 0,25% del total de la diabetes recién nacidos vivos. En Alemania, la incidencia es en torno a 1/600.000. En la India se ha descrito en un estudio entre los años 1989-1994, que la incidencia de 1,788 ± 0,82 por 100.000 recién nacidos vivos por año, cuya forma más frecuente de diabetes neonatal es la permanente.

Según el género, se cree que presenta por igual en ambos sexos. La mayoría de los recién nacidos afectados son nacidos a término de bajo peso para la edad gestacional. Entre el 30 y el 50 % evolucionan a una diabetes permanente, mientras que el resto son transitorios, aunque éstos presentan a menudo diabetes mellitus de tipo 2 más adelante a lo largo de su vida.

Con respecto a la diabetes mellitus neonatal transitoria, se asocia con macroglosia, anemia, hernia umbilical e isodisomía uniparental paterna del cromosoma 6.

ETIOLOGIA

El trastorno es genético en más del 80% de los casos, cuyo defecto o alteración principal se presenta a partir de una mutación del cromosoma 6 y esto altera la producción de insulina y una hiperglicemia en los neonatos.

Se cree que de origen genético, la diabetes neonatal transitoria se ha visto asociada con alteraciones en el brazo largo del cromosoma 6 (6q24). Se conoce que en individuos normales el cromosoma 6 de origen materno está sometido a imprinting genómico.

Es decir, no se expresa por lo que sólo presentan la copia procedente del gen paterno. Se ha visto que éstos presentan doble carga genética de los genes codificados en el brazo largo del cromosoma 6. Esto puede deberse a alteraciones en alguno de estos tres niveles:

* Isodisomía paterna: El descendiente hereda dos copias del mismo cromosoma de su padre (región 6q22-q25) y ninguno de la madre. Este individuo presenta dos copias de la región ya que ninguna estará improntada, es decir, tiene doble dotación genética de los genes que se encuentran en esta zona;

* Duplicación no balanceada de la región 6q de origen paterno;

* Pérdida del imprinting materno: Alteraciones en la metilación del promotor del gen de origen materno conllevarían su expresión (la ausencia de impronta del gen, implica su expresión), lo que generaría una doble carga genética: se expresaría el gen procedente del padre, y también el gen procedente de la madre.

Se ha propuesto el gen ZAC/PLAGL1 como posible candidato a causar la diabetes neonatal transitoria ya que éste se encuentra empotrado en el cromosoma materno a nivel promotor de la metilación y por tanto, en individuos no enfermos, sólo se expresa el gen de origen paterno. El gen ZAC codifica para una proteína de dedos de zinc implicada en la regulación de la apoptosis y parada del ciclo celular a nivel de G₁. Se trata de un regulador de la transcripción del receptor de tipo 1 del péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria, que a su vez es un importante regulador intra-islote de la secreción de insulina estimulada por glucosa.

En lo que se refiere a la base genética de la forma permanente, son varios los genes candidatos, importante en la formación de las células b pancreáticas.

Otros genes propuestos son:

* NEUROD/BETA2: experimentos en ratones K.O. señalan la ausencia en la formación de islotes maduros.

* CDK4: es un importante regulador del ciclo celular. Su ausencia genera diabetes deficiente de insulina, debido a una disminución en el número de células B pancreáticas, mientras que su activación genera hiperplasia de este tipo celular.

NGN3: precursor de las células endocrinas pancreáticas, imprescindible para la aparición de ISL1 y NEUROD.

Lo que lleva a la mutación se cree que puede ser por:

a) Error poszigotico en el momento de división mitótica.

b) Alteración en la transcripción enzimática, que altera la madurez del páncreas.

c) Duplicación no balanceada de la región 6q de origen paterno o la pérdida de metilación en el cromosoma materno.

Otras causas desencadenantes se encuentran el estrés (cirugía, anestesia, sepsis, enfermedad respiratorio, hipoxia, hemorragia cerebral), fármacos (corticoides, estimulantes del centro respiratorio - teofilina, cafeína), metabolopatías (aciduria metabólica, alaninuria) y la infusión de glucosa o lípidos, sobre todo en recién nacidos con retraso de crecimiento intrauterino.

FISIOPATOLOGIA

La diabetes mellitus neonatal transitoria se considera posiblemente a partir de 4 teorías:

1) Se presenta un error en el momento de la disyunción mitótica, poszigotico, debido a que no se produce una separación adecuada y para esto se traduce en un rescate trisómico o reduplicación. Cuando se presenta esto el neonato no tiene una transcripción correcta de las enzimas para la producción de insulina y se incrementa los niveles de glicemia en sangre.

2) Al presentarse una mutación del cromosoma 6, se altera la trascripción enzimática IPF1 o PDX1, fundamental para el desarrollo del páncreas endocrino y exocrino, que se traduce en la transactivación y expresión del gen de la insulina. La presentación de esto depende de la isodisomía uniparental de este cromosoma, a partir de 2 copias del mismo cromosoma de su padre y ninguno de la madre. El mecanismo mutacional es la recuperación por duplicación cromosómica de un zigoto monosómico para el cromosoma 6, originado por un gameto femenino nulisómico como resultado de una no disyunción meiótica. Esta anomalía, por la que se heredan 2 copias de un mismo material genético de uno de los padres, puede originar enfermedad en caso de afectar a genes que muestran impronta gamética, es decir, la expresión depende de su procedencia (paterna o materna). Normalmente se expresaría de origen paterno y este está reprimido, mediante un proceso de metilación, por el materno. La isodisomía uniparental ocasiona la presencia de dos alelos activos de un gen que normalmente sólo expresa uno de ellos, siendo esta sobreexpresión la responsable del retraso de maduración de la célula betapancreática y de la secreción insuficiente de insulina.

3) A partir de la duplicación no balanceada de la región 6q de origen paterno o la pérdida de metilación en el cromosoma materno, lo que lleva a que también se exprese el gen procedente de la madre.

Los genes específicamente implicados siguen siendo desconocidos, aunque se cree que están situados en la región 6q22-q24, y recientemente se han localizado en una zona crítica de 300-400 Kb de la región 6q24. Esta región cromosómica alberga un dominio de genes con metilación diferencial en los cromosomas de origen materno y paterno. Al menos dos genes de esta región ( ZAC/LOT1 y HYMAI ) presentan improntas con expresión exclusiva desde el cromosoma paterno y su producto génico se detecta en el páncreas.

4) La explicación fisiopatológica de la enfermedad más aceptada en la actualidad se orienta hacia una inmadurez de la célula b pancreática, con insuficiente respuesta a la hiperglucemia. Dicha inmadurez por alteración del cromosoma 6, gen ABCC8, que se va ir corrigiendo en la mayoría de las ocasiones y disminuirán los requerimientos de insulina al mismo tiempo que aumentarán los valores de Péptido-C, hasta llegar a suspender el tratamiento insulínico en la mayoría de los individuos. Esto explica que las formas predominantes de la enfermedad sean las transitorias, aunque existen formas aún más infrecuentes debidas a agenesia o hipoplasia pancreática, e incluso agenesia selectiva de los islotes pancreáticos con mantenimiento de la función exocrina de la glándula. Por tanto la valoración inicial o el seguimiento del péptido- C nos orientará sobre la forma de evolución.

Esta condición clínica, no tiene asociación con los haplotipos del sistema de antígenos de histocompatibilidad ni presencia de los auto anticuerpos que son frecuentes en la diabetes mellitus de tipo 1.

ALGUNAS INVESTIGACIONES DE CASOS A NIVEL MUNDIAL

Existen múltiples investigaciones alrededor del mundo, investigando esta condición clínica, con el objetivo de aclarar etiología, proceso natural de la enfermedad genética, clasificación, la forma como se presenta en el neonato y como se vuelve a presentar más adelante en la juventud o en los adultos.

* Los Investigadores Franceses y Estadounidenses en el hospital Necker de París y en el Instituto Pasteur de Lille, en Francia. Descubrieron que algunos casos de diabetes neonatal se debían a una mutación del gen ABCC8, que participa en una anomalía genética causante de diabetes en los recién nacidos, publicado en New England Journal of Medicine (NEJM), entre otras revistas científicas de medicina. Esta condición el páncreas no suministra suficiente insulina al organismo, se asocia con una mutación deletérea de una factor de trascripción implicado en el desarrollo del páncreas.

* La investigación de Sarah E. Flanagan y colaboradores de la Universidad de Oxford, Instituto de ciencia biomédica y clínica, Hospital infantil de Sophia, Rótterdam. Publicado el 10 de febrero de 2006 “Activación de la mutación del receptor de sulfonilurea, causa la diabetes neonatal”. Encontraron que la diabetes neonatal es un trastorno genéticamente heterogéneo con nueve etiología genéticas diferentes, donde se activa mutaciones en el KCNJ Kir de codificación de gene, la subunidad poro moldear del canal de potasio (KATP) ATP. Lugar donde más común de la diabetes neonatal permanente. El SUR1 de receptor (SUR) de sulphonylurea sirve de la subunidad regulador del canal de KATP en células de beta pancreáticas. Las mutaciones en el gene de ABCC8, que codifica SUR1, podría causar la diabetes neonatal. Por lo tanto se concluye que hay una asociación entre la mutación de heterozygotica con el gene de ABCC8, con la diabetes neonatal. La consecuencia funcional de esta mutación según los resultados, demuestran que las mutaciones de SUR1 constituyen una nueva etiología genética para la diabetes neonatal y que actúan reduciendo la sensibilidad de la ATP del canal de KATP

* En un informe por Juan Easton con su trabajo “Causa del hallazgo de los investigadores para la diabetes neonatal” A través de un equipo internacional de investigadores de Chicago, de la universidad de Bergen, de Noruega, y del instituto científico del San Rafael, Italia, y publicado en el diario de Nueva Inglaterra de medicina, describe casos de diabetes neonatal por una deficiencia completa del glucokinasa, una enzima que desempeñe un papel crucial en la regulación del sangre-azúcar a nivel genético. La mutaciones del glucokinasa que dan lugar a enfermedad a la diabetes El equipo de Bell en 1992 ha aislado cuatro diversos genes que causan MODY, y ha establecido claramente los primeros de varios genes que aumentan susceptibilidad a la forma más común de diabetes. No sólo hay muchos genes implicados, pero también las “diversas mutaciones y combinaciones pueden causar las formas que diferencian de la enfermedad.” Investigadores de la universidad de Pennsylvania; el hospital nacional, Oslo, Noruega; y universidad de Vanderbilt, Nashville, Tenn., contribuida a este estudio.

* Los médicos Karl Ernst von Mühlendah, Y Heiner Herkenhoff, en el estudio de diabetes neonatal determinaron que esta condición clínica tiene un curso muy variable. Algunos pacientes tienen diabetes permanente, pero los otros tienen remisiones pasajeras o duraderas. La muestra de 57 bebes, se encontró que 26 tenían diabetes permanente, 18 tenían diabetes temporal, y 13 de estos bebes se repitio temporalmente a los 7 a 20 años. La diabetes neonatal fue relacionada con el síndrome de Wolcott - Rallison en seis bebés, hiperuricemia atribuible a la hiperactividad de pipyrophosphatase del phosphoribosyl - ATP, y la enfermedad de celiac. 41 de 45 neonates en el que la duración de la gestación y el peso al nacer fueron sabidos era pequeños para sus edades de gestational. Había dos pares de gemelos afectados y cuatro otras familias con dos o más bebés con la diabetes neonatal, pero los solamente tres padres tenían diabetes.

* Un estudio poblacional retrospectivo en los años 90, en Navarra - España, a pesar que hay pocos casos reportados, se observó un incremento la incidencia en los últimos años, tal y como ocurre con la diabetes de lactante y/o de niños menores de cinco años, pero quizá no se disponía de datos de los pacientes más antiguos. Finalmente se escogieron 12 casos que concluyeron:

1. En su mayoría (83,38%) pacientes que han iniciado la diabetes precozmente: <> 1 mes: 2 (18,2%), lo que podría indica es un defecto secretor de insulina precoz, ya intraútero por inmadurez de la célula B . Los otros dos pacientes fueron diagnosticados más tarde, a los 2,5 y 3 meses.

2. Aunque presentaron glucemias francamente elevadas (Hiperglucemia inicial: 538 ± 309 mg/dl; Mediana: 452 (rango: 230­1416), la cetoacidosis al debut resulta infrecuente (25%), tal y como ha sido descrito en estudios previos.

3. La valoración de los niveles de péptido-C al inicio de la enfermedad fue realizada en 9 pacientes con valores muy disminuidos de 0,2 a 0,68 ng/dl; en los 3 pacientes en los que inicialmente se hizo el "test de reserva pancreática" (basal y tras glucagón), se aprecio: en el caso 8, respuesta parcial (0,9 ­1,5), el seguimiento de este parámetro indicó recuperación y resultó una diabetes neonatal transitoria y los otros 2 casos, el 2 (transitorio) mostró una respuesta nula inicial, lo que confirma la disminución de la funcionalidad de la célula b; el seguimiento de este parámetro indicaba recuperación de la función pancreática a los 3 meses, que coincide con el diagnóstico de diabetes neonatal transitoria, y el 11 (permanente) inicial y posteriormente el Péptido-C fue indetectable. De los otros dos pacientes en los que la diabetes ha sido permanente no se disponían de datos, o no hay determinaciones al incio o no se ha hecho seguimiento (casos 6 y 7, respectivamente). Es difícil extraer conclusiones finales sobre la utilidad de este parámetro de estudio como indicador de la evolución de la diabetes hacia transitoria o permanente en nuestra serie, pues al tratarse de un estudio retrospectivo faltan datos.

4. Al debut, existen síntomas relacionados con la diabetes en 7 de los pacientes (63,6%), fundamentalmente desnutrición y deshidratación.

5. Patología asociada: Estenosis hipertrófica del píloro, extrasístoles, diarrea, infección sobre añadida. En dos pacientes aparece macroglosia, descrito ya en otras series publicadas. Dentro de la patología concomitante destacan la asociación de un hipotiroidismo por patología autoinmune de comienzo neonatal (el diagnóstico de hipotiroidismo se hizo por screening neonatal, los anticuerpos antitiroideos resultaron positivos); este paciente, caso 7, comenzó con síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia y fiebre) a los 2,5 meses de vida, precisando tratamiento insulínico desde entonces. A los 15 meses se diagnostica de enfermedad celiaca, confirmada por biopsia intestinal. Este paciente nos hace dudar entre el diagnóstico de diabetes neonatal permanente y diabetes tipo I de comienzo precoz.

Mención aparte merece el caso número 1, que fallece a los 19 días de vida debido a una sépsis neonatal. La necropsia comprobó en el estudio pancreático una disminución del número de células b, así como hipofunción de las mismas en la tinción con fluoresceína, confirmándose el diagnóstico de hipoplasia e hipofunción de las células b pancreáticas.

6. Es destacable la existencia de antecedentes familiares de diabetes en 10 de los 12 casos (83,3%); en concreto, los casos 2 y 3 presentaron antecedentes de diabetes neonatal transitoria en familiares de segundo grado; existen antecedentes de diabetes en familiares de 1º grado sólo en dos pacientes: el caso 12 (la madre tuvo una diabetes gestacional) y el caso 9 (padre con diabetes tipo 2). En el resto de la serie se recogen antecedentes de diabetes en familiares de segundo grado destacando la diabetes no insulino dependiente (66,7%).

7. Antecedentes perinatales: sólo recogemos en un caso el antecedente de diabetes gestacional, y en otro se conocía el retraso de crecimiento intrauterino por ultrasonografía, asociado a escasos movimientos fetales apreciados por la madre. Solo en dos pacientes de nuestra serie (16,6%) fue necesaria la finalización del embarazo mediante cesárea. Es reseñable asimismo que la mayoría de los embarazos llegan a término en nuestro estudio (8/12 = 66,6%), con dos casos nacidos más tarde de la semana 42.

8. Es importante reseñar el crecimiento intrauterino retardad; La afectación del peso es la más severa: el peso medio al nacimiento fue de 2.275 gr, con un rango comprendido entre 1.490 y 3.750 gr. En 10 de los 12 pacientes el peso al nacimiento resultó inferior al percentil 10. Ocho de los 12 pacientes (66,6%) están incluso por debajo de ­2 SDS, cuando estadísticamente debería esperarse que estuviesen solo el 2,5%, resultando la SDS media de nuestros casos de -2,37.

La talla se valoró en 11 de los pacientes: media (desviación típica): 46,22 cm (3,02), mediana (rango): 47cm (44 ­ 53); en 9 de ellos resultó inferior al percentil 10, y en 6 (54,5%) inferior a ­2SDS: media (desviación típica): -1,62 (1,59).

Disponemos del perímetro craneal en 10 pacientes: media (desviación típica): 32,75 (1,85). mediana (rango): 34 (31,5­36); fue inferior al percentil 10 en 4 pacientes (40%) con SDS: media (desviación típica): -0,77 (1,31). Sin embargo, solo en un caso (10%) se encontró un perímetro craneal inferior a 2 SDS, y en otro (10%) el perímetro craneal se situó por encima de +2, datos ambos posibles al azar.

9. Insulinoterapia: inicialmente fueron tratados con insulina intravenosa continua 9 pacientes (75%), llegando a precisar hasta 1-1,2 U/Kg de peso y día. La pauta de tratamiento posterior ha variado; algunos de los casos son antiguos y no se disponía del análogo de insulina de acción rápida (Lispro), que ha sido utilizado en tres de los casos más recientes (25%), con una pauta de múltiples dosis (6-7/día, una dosis por toma); en el caso 11 además se administró una pequeña dosis de NPH coincidiendo con el descanso nocturno de la ingesta propio de los recién nacidos. El tratamiento con insulina NPH exclusivamente se efectuó en 2 pacientes (16,7%); en el resto se asoció Regular y NPH: 8 (66,7%). El número de inyecciones diarias fue igual o superior a 3 en la mayoría de los pacientes (75%) aunque fuesen los más antiguos, y cabe destacar que en ninguno de los casos resultó suficiente para el control glucémico una unica dosis.

10. En todos los casos fueron constatadas grandes dificultades de manejo e incluso la necesidad de utilizar diluyentes para la dosificación correcta de la insulina, y por supuesto personal muy especializado. Todos los pacientes han requerido cuidados intensivos. Solo en cuatro de los pacientes (33,3%) no se presentaron durante el control de la enfermedad descompensaciones agudas en forma de hipoglucemias o hiperglucemias, siendo más frecuentes las primeras (66,7%). En ningún caso se produjo cetoacidosis durante el seguimiento.

11. La evolución en la mayoría (75%) de los pacientes ha sido hacia una Diabetes Neonatal Transitoria (tabla I), consiguiendo la remisión de la enfermedad en una media de 3,59 ± 2,34 meses (rango 1 ­ 7 meses), siendo los valores de HbA1C al finalizar la insulinoterapia de: media (desviación típica): 4,6% (0,95); mediana: 4,2; Rango: 4,0 - 6,0.

Por el momento no conocemos que ninguna de las diabetes transitorias haya recidivado durante el periodo de seguimiento, en los controles se aprecia una HbA1c en rango normal .

Estudios Genéticos: Los casos 4 y 5, cuya anomalía estructural se implica en la fisiopatología de la desregulación de la célula b pancreática. En otros pacientes se han estudiado los haplotipos HLA implicados en la diabetes insulino-dependiente, destacando que el caso 7 (que por su forma de presentación y asociación con otras patologías autoinmunes parece tratarse de una diabetes tipo1), presenta un haplotipo diabetógeno clásico DR4-DQ3, el más abundante en la población caucásica al igual que el caso 11 que lo hereda directamente del padre. Dado que no se conoce exactamente la segregación de los haplotipos HLA en relación con susceptibilidad a diabetes insulino-dependiente, no podemos aventurar la importancia de la heterocigosis en la evolución de la misma, pero está claramente constatado que la presencia de un solo haplotipo de susceptibilidad en el paciente es suficiente para relacionarlo con la enfermedad. Por último el caso 9 es un caso DR7/DR7-DQ2/DQ2, no asociado en ninguna población mundial a padecer IDDM, lo cual demuestra la existencia de otros factores genéticos y ambientales en la presentación de la misma.

Estudios inmunológicos. Disponible en 7 de los pacientes de la serie, algunos al debut y otros durante los tres primeros meses de la evolución.Estudios de anticuerpos , anti GAD, anti IA-2, anti insulina. (Casos 3, 4, 5, 7,9,11, 12)

Aunque no se describen estudios inmunológicos completos en todos los pacientes, en función de los datos aportados por otros investigadores conocemos que es escasa la implicación inmunológica sobre el páncreas en la diabetes neonatal, incluso en los pacientes cuya diabetes es permanente. Esta enfermedad quizá obedezca a otras causas de no-funcionalidad de la célula b pancreática debida a incapacidad de funcionamiento adecuado y no a fenómenos autoinmunes como ocurre en otras formas de diabetes insulino-dependiente

CLINICA

Los síntomas aparecen en general antes de los seis meses y permanecen cerca de la mitad de los casos. La otra mitad de los pacientes se reponen rápidamente, pero la diabetes puede reaparecer en la adolescencia o incluso más adelante.

Los signos incluyen poliuria, deshidratación y dificultades para deglutir. La hiperglucemia combinada con bajos niveles de insulina que confirma el diagnóstico. En estos pacientes no se encuentran marcadores genéticos de la diabetes insulinodependiente de tipo I. Los recién nacidos afectados reciben insulina

La forma de presentación más comúnmente descrita es la transitoria. Los signos y síntomas de ambas formas son idénticos, es común que comience precozmente, antes de la segunda semana de vida. Las cifras de glucosa pueden estar francamente elevadas, con frecuencia superiores a 500 mg/dl, pero la presentación con cetoacidosis es infrecuente e incluso no se relaciona con la duración de la enfermedad; puede aparecer con otros cuadros asociados. También es frecuente el antecedente de escaso crecimiento intrauterino y bajo peso al nacimiento, probablemente en relación con el déficit de insulina durante la vida intrauterina.

El retraso intrauterino afecta preferentemente al peso, aunque también a la talla y al perímetro craneal, lo que sugiere sufrimiento fetal crónico, en embarazos incluso a término. Esto indica una secreción de insulina intraútero insuficiente. Concomitantemente se han asociado otros trastornos como son, anemia, macroglosia, hipotiroidismo, enfermedad celiaca, diarrea intratable, defectos del septum ventricular, hemorragia intracraneal; algunas de ellas pueden ser patología asociada al bajo peso y/o pretérmino.

Existe un único síndrome conocido en el que aparece la diabetes neonatal asociada a otras alteraciones, el síndrome de Wollcott-Rallison con displasia epifisaria múltiple asociada. Mühlendahl y cols en su estudio encuentran en 6 de los pacientes este síndrome.

La remisión de la enfermedad que ocurre en los 18 primeros meses es la situación más frecuente, sin embargo siempre debe tener en cuenta que hay casos recurrentes, tras años de periodo silente, asintomático incluso superiores, que obligará a una vigilancia; es probable que los estudios genéticos ayuden a definir estas situaciones.

RELACIONES CLINICAS

Podría considerarse un signo de buen pronóstico y que la evolución de esta diabetes neonatal en principio será hacia la resolución en pocas semanas, siendo el riesgo de recurrencia en futuros embarazos muy bajo, sin olvidar la probabilidad de presentar diabetes mellitus tipo 2 en la edad adulta.

Se han descrito algunos casos excepcionales de asociación de diabetes mellitus neonatal transitoria, macroglosia, hernia umbilical y más raramente anemia, sin que se conozca con exactitud la causa. Algunos científicos asocian la diabetes mellitus neonatal transitoria, retraso del crecimiento intrauterino y predisposición a diabetes mellitus no autoinmune en la edad adulta, junto con la alteración genética identificada en ella podrían ser importantes para explicar en un futuro la asociación demostrada entre bajo peso al nacimiento y la diabetes mellitus tipo 2 en la población general

Se ha comprobado la existencia de un déficit de insulina en los pacientes afectos mediante estudios de reserva pancreática o valoración de los niveles de Péptido-C basal; no se manifiestan los mismos hechos que aparecen en otros tipos de diabetes insulino-dependiente, como son la alteración inmune y la asociación con determinados haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad. En la diabetes neonatal permanente cabe pensar que en el páncreas hay algo más que una inmadurez de la célula b pancreática.

CLASIFICACION

La clasificación descrita por el Medico M. Polak, M.D, publicado en Junio 2000 y luego en el 03/12/2006, define dos entidades clínicas separadas según su progresión, desenlace y clásicamente se clasifica en:

Diabetes neonatal transitoria (DNT): con resolución en los primeros 18 meses de vida, y predisposición a diabetes posterior en la edad juvenil o incluso con un intervalo silente de más de 30 años y permanente

Diabetes neonatal permanente (DNP)

Después de un periodo inicial en los primeros 18 meses, reaparece un periodo clínico de normalidad en 5-20 años después, con una hiperglucemia con cetosis que requiere insulina y evoluciona hacia la diabetes permanente.

Son formas de evolución que expresan una gravedad distinta de una misma enfermedad.

La diabetes neonatal generalmente se asocia a retraso en el crecimiento intrauterino debido a la secreción de insulina anormalmente baja durante la vida fetal. La aparición ocurre durante los primeros diez días de vida en 3/4 de los niños.

En las formas transitorias, a menudo se puede suspender la terapia con insulina antes de los 18 meses de edad.

Sin embargo, algunos pacientes jóvenes conservan durante la adolescencia la tolerancia anormal a la glucosa, y la recurrencia de la diabetes. Como resultado, estos pacientes requieren un seguimiento a largo plazo.

La evolución clínica de la enfermedad es el único criterio que diferencia entre los dos tipos de diabetes neonatal. En cuanto a los datos genéticos referentes a la diabetes neonatal transitoria, se sabe que la enfermedad se transmite por vía paterna en los casos familiares descritos, aunque el padre no esté necesariamente afectado. Se ha observado, en algunos pacientes, la presencia de un brazo largo parcialmente duplicado del cromosoma 6 paterno. Un caso de PND con agenesia del páncreas se ligó a una mutación del gen codificante para un factor de transcripción implicado en el desarrollo del páncreas.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

Hiperglucemia con glucosuria y cetonuria moderada o ausente asociadas a insulinopenia.

El diagnóstico diferencial: Al presentarse una hiperglucemia mantenida en un recién nacido debe establecerse con entidades como la agenesia o la hipoplasia pancreática, así como con otras causas de hiperglucemia secundaria características del período neonatal. En ocasiones existen "hiperglucemias transitorias", de diferente duración asociadas a otros trastornos, como prematuridad o deshidratación, no siempre inducidas por la ingesta de concentraciones elevadas de glucosa. En estas situaciones se han descrito hipoinsulinizaciones y niveles de Péptido-C disminuidos, llegando a precisar tratamiento insulínico.

TRATAMIENTO

El tratamiento inicial se basa en la rehidratación y la expansión del volumen plasmático, unidas a la perfusión intravenosa continua de insulina, en una dosis inicial de 0,02 a 0,05 U/kg/h . Posteriormente se pasa a una pauta estándar de insulina subcutánea. El tratamiento con insulina exógena debe plantearse cuando la cifra de glucemia del recién nacido supera los 300-400 mg/dl (16,7-22,2 mol/l) y se mantiene un promedio de 3 meses. El tratamiento plantea dificultades, ya que las dosis de insulina necesarias para normalizar la glucemia son bajas y esto supone el uso de diluciones de insulina, siendo muy frecuentes las hipoglucemias.

No sólo la evolución es variable sino también la respuesta inicial al tratamiento. Aunque se trate de una diabetes que se muestra exclusivamente con hiperglucemia, el tratamiento debe ser la insulina, pues la terapia con hipoglucemiantes orales no está indicada. Se ha estandarizado inicialmente el uso de la insulina intravenosa continua, sin duda es la forma más fácil de manejar a estos pacientes para evitar hipoglucemias e hiperglucemias.

La complicación en cuanto al manejo terapéutico de estos pacientes es posterior pues los lactantes hacen mayor mero de ingestas, con gran riqueza en hidratos de carbono, y existe una sensibilidad elevada a la insulina. Se precisa por tanto personal especializado en el cuidado de estos pacientes, así como la utilización de diluciones para la insulinoterapia precisa.

En general no muestran insulinoresistencia, pero en algunas ocasiones han requerido para un control adecuado de las glucemias más de 1U/ kg/ día.

CONCLUSIONES

1) En promedio se encuentra 1 por cada 100.000 a 500.000 niños nacidos vivos.

2) La diabetes neonatal parece constituir una entidad propia y diferente de la diabetes mellitus insulino-dependiente clínicamente y en cuanto a su evolución posterior.

3) Si comienza en los primeros días de vida, catalogarla de diabetes neonatal, si se presenta después del 1^er mes parece tener un comportamiento más común con la diabetes mellitus tipo 1 insulino-dependiente.

4. De ahí que pueda tener una base genética, alteración del cromosoma 6 y no tiene aspectos inmunológicos.

5. La terapia con insulina es difícil de manejar, al ser recién nacidos y generalmente de bajo peso; exige personal adiestrado y es importante la insulinoterapia con múltiples dosis, pues puede favorecerse la recuperación de la célula (pacreática. Una posibilidad de terapia podría ser la utilización del análogo (Lispro), con múltiples dosis.

6. Debemos protocolizar a estos pacientes y en el futuro poder disponer de estudios continuados de Péptido-C y de los genes implicados en esta entidad para poder predecir su evolución.

SUMARY:

The Diabetes in Neonatos, is for example a clinical not very frequent condition that has a condition of genetic alteration, the sub expression of the chromosome 6, in the region 6q24, gene expressed starting from the I stupefy paternal, the mutation of specific receivers. The identification of this gene is it allows the knowledge of the mechanisms of development of the pancreas and of certain diabetes forms like the diabetes mellitus transitory neonatal. This clinical condition is solved before the 18 months of life, although recurrencias of diabetes mellitus has been described throughout the childhood and even in the mature life, what forces to the pursuit of these children. This clinical entity has high impact in the population., for that could be the explanation of the beginning of Diebetes in young and mature many people. This text has a technical language and directed to the personnel of health, professional or in formation, with an evidence level. The base of the information is supported in carried out investigations and reported in magazines scientists you prescribe world. The level of evidence of the text is II2 and recommendation grade B.

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